1. 개요
인간의 세포는 대개 평생 동안 50-100번 정도 세포분열을 합니다. 세포의 염색체 양 끝 부분에는 염색체를 보호하는 뚜껑 구실을 하는 텔로미어(telomere)가 달려 있으며, 이 텔로미어는 세포의 수명과 밀접한 관련이 있는 인체 유전자(gene)의 일부로 텔로미어의 길이가 짧아지면 세포의 수명이 끝나지만 암세포의 텔로미어는 짧아지지 않아 세포가 죽지 않고 무한히 분열합니다. 당사가 개발한 항암제(KML001:코미녹스)는 암세포 염색체의 텔로미어 부위에서 특이적 또는 비특이적인 DNA손상을 일으켜 직접적으로 텔로미어를 공격합니다. 그 결과 텔로미어의 단축과 유전자의 불안정이 일어나고 암세포는 사멸하게 됩니다.
또한, 암세포 염색체 말단간의 융합은 염색체의 기형을 만들어(즉, 암세포의 염색체 끝과 끝이 융합(end-to-end fusion)하면서 사멸함) 암세포의 전이를 억제 합니다. 실험결과 KML001을 가지고 부근의 농도로 처리하면 암세포주인 PC3와 UXF138L에서 텔로미어가 짧아졌습니다. 특히 UXF138L의 경우 대조군에 비해 약 69%의 전이 억제효과가 있었습니다.
 
2. 항암작용기전에 있어서 코미녹스와 기존 항암제와의 차이점
가. 현재 세계적으로 사용하고 있는 항암제들의 기전인 아폽토시스(Apoptosis, 암세포가 여러 가지 요인에 의해 스스로 자살)와 신생혈관 억제작용(Anti-angiogenesis, 암세포의 증식 경로인 혈관생성기능을 선택적으로 억제하여 결과적으로 암세포가 영양분을 체내로부터 공급받지 못하여 고사)과는 달리 암세포의 증식유전자인 텔로미어를 짧게 해주는 기전의 제품으로 항암제 투여에 의한 부작용을 획기적으로 줄일 수 있으며 암 치료율을 높일 수 있다는 장점이 있습니다.
   
나. 본 물질(코미녹스)이 정상세포에 어떠한 영향을 미칠까? 라는 의구심이 들게 됩니다. 지금까지의 연구 결과를 볼 때 암세포는 정상 세포가 노화되는 과정에서 발생되는 돌연변이 세포이며 정상세포가 노화된다는 것은 증식유전자(텔로미어)가 짧아진다는 것을 의미합니다. 이러한 과정에서 발생되는 암세포의 텔로미어는 정상 세포의 텔로미어보다 짧습니다. 코미녹스는 텔로미어를 짧게 해 주는 기전을 가진 제품으로서 텔로미어가 짧은 암세포에 효과적입니다. 즉, 정상세포에는 영향을 미치지 않으면서 암세포만을 사멸시킬 수 있는 물질입니다.
   
다. 그 동안의 연구논문을 보면 텔로머라제(telomerase)라는 효소를 이용하여 텔로미어를 짧게도 하고 길게도 할 수 있다고 발표가 되었습니다. 한편으로는, 텔로머라제를 없애면 암세포를 없앨 수 있다고 추정하고 있습니다. 하지만 동물실험에서 텔로머라제를 제거하는 실험을 한 바, 노화와 암이 동시에 나타나 텔로미어 이론은 최근 미궁에 빠지고 말았습니다.(텔로미어 기전에 대한 부정적 견해를 갖는 학자들의 근거임)
그래서 코미녹스가 텔로머라제에 어떠한 영향을 미치는가를 알아보기 위하여 실험을 한 결과, 텔로머라제에는 전혀 영향을 미치지 않으면서 텔로미어에 직접 작용을 하여 텔로미어를 짧게 한다는 사실을 입증하였습니다.
지금까지 수백 가지의 항암제가 개발되었지만 암세포의 텔로미어를 직접 공격하는 기전을 가진 항암제는 최초인 것으로 알고 있습니다.
   
  ◇ 실험기관: Sunnybrook & Women's College Health Sciences Center, Toronto, ON, Canada.
◇ 실험자: Angelika M. Burger 교수/약학박사(현: 미국 메릴랜드 의과대학, 그린바움 암센터)


 
3. 작용기전을 밝히기 위한 시험 데이터
  가. 텔로미어 소개
   
 
   
  나. 텔로미어를 짧게 한 데이터
   
 
   
 
암세포주인 PC3(전립선암)와 UXF1138L(자궁암) 세포주에 KML001을 처리하였을 때, 처리 기간에 따라 점점 텔로미어의 길이가 짧아지고 있다.
   
  다. 암세포의 전이(metastasis) 억제 결과
   
 
   
 
KML001 처리전 암세포
7주간 KML001 5uM 처리
   
 
정상적인 세포분열시 텔로미어의 역할은 염색체의 보전과 유지이며, 암세포에서는 텔로머라제(텔로미어 중합효소)를 이용해 무한분열을 하게 된다. 하지만 KML001로 처리한 암세포는 텔로미어가 짧아져서 염색체 말단이 융합(End to End Fusion)되는 불안정한 형태를 띠게 된다. 그 결과 암세포의 분열과 전이는 억제된다.
   
  라. KML001과 암세포의 텔로미어의 관계
   
 
KML001의 텔로미어 단축효과
 
   
 
KML001의 proposed mechanisms of telomere uncapping
 
   
  ※ 2004년 9월 28일 부터 10월 1일 까지 개최된 국제 심포지엄(유럽연합 암연구 및 치료센터, 미국 국립암센터,
    미국 암학회 공동주최)에서 소개된 내용입니다.
   


1. 신약개발 책임자 선정
국내에는 신약 개발의 역사가 짧아 외국의 저명하고 경험있는 전문가를 찾던 중 네덜란드의 Ben Rademaker 박사를 총책임자(CRO)로 선정하여 업무를 시작하였습니다.
 
2. 시험관내 시험(in vitro test)
비소화합물은 생체 내에 들어가서 간의 대사를 받으면
① MMA ② DMA 라는 제3의 물질로 전환이 됩니다.
우선 생체 내 간 대사물인 2가지와 음용수와 음식물에 존재하고 있는 ① Arsenite ② Arsenic acid를 약 43가지의 암세포에 대해 시험관내 시험을 한 결과, 본 개발품인 KML001을 찾아냈습니다.

(실시예) (암세포 50% 사멸농도)에서 삼산화비소와 비교할 때, KML001은 15배 이상 강력하고
  더 좋은 결과를 나타내었다.
 
3. 누드마우스 효능시험(in vivo nude mice efficacy test)
누드마우스에 암세포를 이식(xenograft)하여 암세포를 일정한 크기까지 키운 다음 당사의 개발품( KML001)을 복강내 주사하여 효능을 확인한 결과, 매우 우수한 항암효과를 보여 주었음.

(실시예) 이식한 암세포 종류 : RXF944LX(신장암세포)
  투여방법 및 시기 : 복강내주사 0, 7, 14일째
  시험결과: : KML001의 T/C% = 19(81%의 신장암세포 사멸)
      삼산화비소의 T/C% = 31(69% 신장암세포 사멸)

※시험실시기관: 독일프라이부르그대학 Oncotest연구소 (책임자: 피비히박사)
 
4. 독성시험(Toxicity test)
가. 마우스의 독성시험(mouse toxicity study)
마우스를 가지고 14일 동안 매일 한 번씩 경구투여를 하고 14일 동안 회복기를 거친 후 독성을 확인하는 시험을 한 결과 기존 항암제에 비해 독성이 없고 안전성이 높은 물질로 판명되었음.

(실시예) 10mg/kg/day : 비정상적인 소견은 발견되지 않았음.
  16mg/kg/day : 4일과 5일째 다섯 마리 중 수컷 한 마리에서 머리털이 섰음.
  :*주요한 표적기관은 골수와 임파기관이다.
   
나. 돼지에 대한 독성시험(pig toxicity study)
돼지를 가지고 14일 동안 경구투여를 한 후 14일 동안 회복기를 거친 다음 독성을 확인한바 좋은 결과를 얻었음.

(시험결과)
(각 군당 여섯 마리의 돼지(체중 20~25kg)/ 한 마리당 2.5, 5, 10 및 20mg을 투여함)
* 모든 군에서 투약 중 또는 회복기에 사망한 돼지는 없음.
* 백혈구의 수는 영향을 받지 않음.
* 임파구, 적혈구, 단핵구, 혈소판의 변화가 다소 있었음.
* 회복기동안 요소의 레벨이 감소되었으나, 28일째 되는 날에 최초 레벨 이상 유지하였음. 크레아티닌 농도는 모든 KML001농도에서 시험기간 동안 점차 감소되었음. 요소와 크레아티닌 파라미터에서 용량-반응의 관계는 없었음.
* 다른 모든 파라미터들은 거의 영향을 받지 않았음.


※실시 연구기관: 네덜란드 Notox사 (독성 테스트 전문기관)
 
5. 약물동력학시험(Pharmacokinetic test)
마우스에 KML001을 경구투여(10mg/kg/day) 또는 복강내주사(5mg/kg/day)를 하여 5일간 비교한 결과, 생체내이용율은 모두 100%로 동일하였다.

*이상의 시험을 종합한 결과, 다음과 같은 결론을 얻었습니다.(원문 게재)
 
  CONCLUSION
  ㆍIn conclusion, KML001(코미녹스의 옛 이름) as a single agent therapy has limited antitumor activity in seven human tumor xenograft models in vivo and no/slight side effects.
Administration of KML001 once daily for 5 or more consecutive days is preferred above an intermittent schedule. There was no difference in outcome whether the compound was given p.o. or i.p. using the daily schedule.
   
 
1. 제1상 임상시험 개요
가. 임상시험 총괄책임자: 독일 Berlin에 위치하고 있는 IPSS(International Pharmaceutical Strategies&Solutions)사의 Zoser B. Salama 박사
   
나.

임상시험 총괄수석연구원 : Ralph E. Eckert 의학박사 (교수)

  ; 전립선 항암제 신약개발에 여러번 임상시험에 참여한 전문가임
   
다. 전립선암을 선택한 이유
① 최근의 암 발병률에 있어 최고로 높은 암이다. (년 평균 증가율 47%)
② 발견된 전립선암의 치사율은 아직도 50%이다.
③ 전립선암이 진행하기 시작하면 임파절 및 뼈 또는 각 장기로 전이가 가장 빠른 암이다.
④ 현재까지 유용한 치료효과가 있는 치료법이 없다.
 
2. 제1상 임상시험 내용
가. 임상대상(환자선정조건)
외선(外腺)에 종양의 증식이 있는 수술 불가능한 진행성 암환자로서 신장세포암, 표재성방광암으로의 전이환자 그리고 직장암 전이환자, 그리고 뼈 전이에 의한 다발성 전이환자 등 전립선 말기암환자를 대상으로 KML001(상품명: 코미녹스)의 안전성 즉 부작용등이 나타나는가를 검토하기 위한 목적으로 임상시험을 실시하였음.
   
나. 제1상 임상시험결과
① 임상시험에 참여한 환자 모두가 부작용 또는 심각한 부작용은 전혀 발생하지 않았다.
② 구토, 탈모, 체중감소, 식욕부진과 같은 부작용이 거의 나타나지 않았다.
③ 임상시험에 참여한 환자 중 두 명이 수년전부터 머리카락이 전혀 자라지 않았으나 임상시험 중에 머리 윗부분에서 머리카락이 자라는 것을 알게 되었다.
   
   
  1. 제2상 임상시험 개요.
 
가. 임상시험 총괄책임자: Zoser B. Salama 박사
   
나.

임상시험 총괄수석연구원: Ralph E. Eckert 의학 박사(교수)
   
다. 임상시험대상 환자는 제1상 임상시험 환자들과 같은 조건을 갖는 전립선 말기암환자를 대상으로 하였음.
   
  2. 제2상 임상시험 사례별 결과
 
가. 사례 Ⅰ
* 직장의 점막벽에 침윤(전이)된 진행성암으로 수술이 불가능한 고형의 전립선 말기암 환자(심근경색과 관상
   스탠트 이식을 한 관상심장질환을 앓고 있는 환자임)
* 용량그룹 : Ⅰ그룹
   PSA수치 : 0.29ng/ml → 0.16ng/ml (종양활성 44.83% 감소)
   종양크기: 20×35㎜ → 20 × 34㎜
   
나.

사례 Ⅱ
* 전립선암 이외에 신장세포암(근치적 신장절제술로 치료됨)과 표재성 방광암(종양재발) 전이환자로 수술이
   불가능한 고형의 전립선 말기 암환자
* 용량그룹 : Ⅰ그룹
   PSA수치 : 1.61ng/ml → 0.37ng/ml (종양활성 77.02% 감소)
   종양크기 : 12.5 × 65mm → 0.8 × 30mm
* 용량그룹 : Ⅲ그룹
   PSA수치 : 0.37ng/ml → 0.12ng/ml (종양활성 67.56% 감소)
* 용량그룹 : Ⅴ그룹
   PSA수치 : 0.11ng/ml → 0.07ng/ml (종양활성 41.67% 감소)
   
다. 사례 Ⅲ
* 피막 밖의 종양 증식과 함께 직장암으로 전이되어 고통을 받고 있는 수술 불가능한 전립선 말기암 환자
* 용량그룹 : Ⅰ그룹
   PSA수치 : 0.24ng/ml → 0.11ng/ml (종양활성 54.17% 감소)
   종양크기 : 30 × 35mm → 30 × 30mm
* 용량그룹 : Ⅲ그룹
   PSA수치 : 0.11ng/ml → 0.08ng/ml (종양활성 27.27% 감소)
   
라. 사례 Ⅳ
* 전립선 절제수술을 받은 환자로서 방광경부에 전이가 되었고 고형의 전립선암이 재발한 말기 암환자
* 용량그룹 : Ⅰ그룹
   PSA수치 : 0.45ng/ml → 0.04ng/ml (종양활성 91.11% 감소)
   
마. 사례 Ⅴ
* 피막 고환절제수술을 한 환자로서 수술 불가능한 고형의 전립선 말기암 환자
* 용량그룹 : Ⅱ그룹 과 Ⅳ그룹을 투여한 환자로서 수년전부터 전에는 머리카락이 전혀 자라지 않았으나 머리
   윗부분에서 머리카락이 자라는 것을 확인하였음.
   (머리카락이 자라지 않는 환자가 또 한명 더 있는데 그 역시 똑같이 머리카락이 자랐음)
   머리카락이 자란다는 것은 기존의 항암제들과 달리 부작용이 거의 없다는 것을 입증한 사례임.
   
바. 사례 Ⅵ
* 고형의 전립선암 외에 방광경부와 골반벽의 외선에 전이가 되어 종양이 증식 중에 있으면서 모든 뼈로 전이가
   산재된 말기암 환자
* 용량그룹 : Ⅱ그룹
   PSA수치 : 725ng/ml → 6.15ng/ml (종양활성 99.15% 감소)
   종양크기 : 65 × 40mm → 15 × 30mm
* 용량그룹 : Ⅳ그룹
   PSA수치 : 6.15ng/ml → 3.67ng/ml (종양활성 40.33% 감소)
   
  3. 추가임상 시험 결과
 
환자 이름(약자)
나이
PSA 레벨(ng/mL)
종양크기(㎣)
Day 0
Day 42
% Change PSA 레벨
Day 0
Day 42
% Change 종양크기
A
63
131
8.03
-94%
1,500
700
-53%
B
76
15.8
7.09
-55%
1,350
500
-63%
C
77
0.68
0.53
-22%
900
750
-17%
D
63
130
86
-34%
1,575
1,200
-24%
E
68
30.7
임상시험 시작 일주일 후 KML001과 관계가 없는 하반신 마비의 위험이 있는 척추 불안정에 의한 응급 입원을 사유로 본 실험에서 중도 하차하였음.
   
  * 임상시험에 참가한 환자들은 약을 복용하기 전 PSA와 Tumour Volume을 검사하고 14일 동안 매일 경구로 약을 복용하고 28일간 휴약기간을 거친 후 검사를 한 결과 임
* 상기 환자 중 3명은 몸 전체의 뼈로 전이가 되어 고통을 줄이기 위해 진통제를 사용하여 왔으나 코미녹스(KOMINOX)를 복용하면서 고통이 줄어 진통제 사용을 현저히 줄였고 일부는 사용을 중단 하였다.
* 결과적으로 뼈 전이도 현저히 감소하는 치료효과를 나타냈다.

** 당사의 코미녹스 개발에 대한 임상시험을 위탁받은 CRO인 네델란드의 Ben Rademarker박사의 견해는 “뼈로 전이된 이 환자들이 코미녹스로 치료를 받지 않았다면 이미 수명을 다하였을 것이다“라고 하였음.

   
   
  1. 국제 특허 사무국에서 특허 심사를 득한 후 유럽연합 국가 25개국을 비롯하여 약 80여개 국가에 특허가 출원되었습니다.

2. 국내는 2004년 11월 3일 특허를 득하였습니다.

3. 코미녹스 원물질과 그의 유도체에 대한 추가 특허출원이 완료 되었습니다.
   
   
  1. 기존 항암제와의 차이점
 
가. 암세포의 증식유전자인 텔로미어를 짧게 하여 암세포를 사멸하므로 부작용이 적음.
   
나.

암세포의 증식유전자인 텔로미어를 녹여 서로 융합시킴으로서 암세포의 전이를 억제시켜줌.
   
다. 전립선 말기암환자의 경우 치료를 할 수 있는 약이 거의 없는 상태에서 당사의 코미녹스가 상당한 효과를 보이고 있음.
   
라. 일반적으로 암 환자들이 수술을 받은 후 한 달에 2회 정도 방사선 치료를 받거나 정맥주사로 치료를 받고 있습니다. 당사의 개발품은 하루에 1~2회 장기간 경구로 복용하는 제품으로서 첫째, 환자들이 편하게 집에서 복용할 수 있고 둘째, 부작용이 거의 없어 이미 전이가 된 환자들도 복용할 수 있다는 장점 등이 있으며 이는 본 제품이 암세포의 텔로미어만을 주로 공격하고 개발품의 원물질이 흡수력 또한 탁월하기 때문입니다.
   
  2. 코미녹스의 시장성
 
가. 대부분의 암환자들이 수술 또는 화학요법치료 후 암전이의 과정을 맞게 되어 수명을 다 하고 있습니다. 당사의 제품은 첫째, 전이의 억제효과가 탁월하여 수술 후 계속 복용될 가능성이 크며 효과가 있을수록 장기간 투여함으로 새로운 시장이 형성될 것이며 둘째, 부작용이 적고 복용하기에 편리하여 이미 전이가 되고 있는 환자들에게도 많이 사용될 것으로 기대되어 이 점에 중점을 두어 제3상 임상시험계획을 수립하였습니다. 그러므로 당사가 개발한 항암제는 기존의 항암제 시장을 대체할 가능성 보다는 신규시장이 형성될 가능성이 더욱 클 것으로 기대됩니다.
   
나. 전립선암 환자는 급속도로 증가하여 현재 미국에만 100만 명이 넘고 한 해에 미국에서만 23만 명이 새로이 발병하는 병입니다. 전 세계적으로 300만 명의 환자가 있을 것으로 추정하고 있으며 남성 암환자 증가율 1위의 병입니다. 초기에는 호르몬 요법으로 암 증식이 중단 되지만 시간이 지나면 재발이 되면서 호르몬 요법에 치료가 되지 않고 빠른 속도로 전이가 되는 질병으로 현재 치료약이 전무한 상태입니다. 전체 환자 중 30% 정도가 호르몬 요법에 치료가 되지 않으므로 대략 100만 명 정도가 당장 당사의 코미녹스를 필요로 합니다.
추후 전립선암 초기 환자들에게도 적용시 그리고 전임상 시험결과를 보면 신장암, 자궁암등 여러 종류의 암에 적용가능성이 커서 시장성은 높다고 봅니다.
   
다. 이 근거를 돕기 위해서 한 가지 예를 들면 2004년도에 만성골수성백혈병 환자가 세계적으로 3만 명 정도 발생하였고 이에 사용되는 경구용 백혈병치료제 글리벡은 16억 3,400만 달러 판매되었습니다. 같은 해 전립선암 환자는 세계적으로 60만 명 이상 발병하였습니다. 코미녹스가 글리벡과 같이 경구투여용이면서 매일복용하고 부작용이 적다는 점에서 비슷합니다.